Nykyiset näkemykset pitkäaikaisen hoidon turvallisuudesta protonipumpun estäjillä

Haposta riippuvat sairaudet (KZZ) ovat kiireellinen ongelma kansanterveydelle johtuen niiden laajalle levinneisyydestä ja taipumuksesta tasaiseen kasvuun, tarpeesta määrätä monimutkainen, monivaiheinen pitkäaikainen happoa tukahduttava hoito.

Tällä hetkellä KZZ: llä on johtava rooli ruuansulatusjärjestelmän sairauksien aikuisten verenkierron rakenteessa. KZZ voi esiintyä hyvin eri ikäisissä. Vakavia tiloja, kuten gastroösofageaalista refluksitautia (GERD), refluksiesofagiittia ja ruokatorven limakalvon eroosiota, ei löydy vain aikuisilta ja vanhuksilta, vaan myös ensimmäisen elämän vuoden lapsilta..

Tällä hetkellä KZZ tarkoittaa kroonisia multifaktorisia patologisia prosesseja, jotka vaativat pitkäaikaista terapiaa ja lisäävät samanaikaisen hoidon todennäköisyyttä. KZZ: n hoidossa käytetään keinoja, jotka estävät hapon muodostumisen vatsassa tai edistävät sen neutraloitumista.

Protonipumppuinhibiittoreiden (PPI) esiintyminen lääkemarkkinoilla on luonut vallankumouksellisen läpimurron KZZ: n hoidossa. PPI-arvot ovat todellakin yleisimmin määrättyjä lääkkeitä. Tällä hetkellä PPI: itä edustavat lääkkeet: omepratsoli, Lansopratsoli, Rabepratsoli, Pantopratsoli, Esomepratsoli, Dexlansopratsoli, Dexrabepratsoli. Jälkimmäisellä ei ole käyttölupaa Venäjän federaation alueella. PPI: itä on useita kehitysvaiheissa ja kliinisissä tutkimuksissa. Tunnetuimpia ovat tenatopratsoli ja ilapratsoli, jälkimmäistä käytetään jo Kiinassa ja Etelä-Koreassa..

KZZ: n hoidossa lääkärin on tehtävä vähentää mahalaukun happotuotantoa - päälinkki näiden patologisten prosessien patogeneesissä. GERD: n hoidossa vaaditaan Zollinger-Ellison-oireyhtymän pitkittynyttä ja usein elinikäistä happojen tukahduttamista.

PPI: ien positiiviset vaikutukset ovat tietenkin kiistattomia, tämän ryhmän lääkkeitä voidaan pitää perustyökaluna CVD: n hoidossa, ovat olennainen osa hävityshoitoa, niitä käytetään tulehduskipulääkkeiden-gastropatian (ruoansulatuskanavan vauriot, jotka liittyvät ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden käyttöön) hoitoon. IPP-aineiden laaja käyttö ja hallinnon kesto nostavat esiin kysymyksen niiden turvallisuudesta. PPI: n pitkäaikainen hoito voi aiheuttaa useita haittavaikutuksia, joiden analysointia tarkastellaan katsausartikkelissa..

Magnesiumvaje

Tällä hetkellä oletetaan, että PPI-potilaiden pitkäaikainen hoito voi provosoida hypomagnesemian kehittymisen. Vuonna 2006 kuvailtiin ensin 2 tällaista tapausta. Hypomagnesemian tila johtui 20 mg omepratsolin käytöstä yli vuoden ajan. Mielenkiintoista on, että seerumin ja virtsan magnesiumpitoisuus palautui nopeasti normaaleiksi lääkityksen lopettamisen jälkeen. Tämän havainnon julkaisemisen jälkeen useita teoksia oli omistettu PPI: n ja magnesiumin puutoksen suhteelle. Hypomagnesemian kehityksen mekanismi ei ole tällä hetkellä selvä. Oireita esiintyy, kun virtsan magnesiumpitoisuus laskee alle 5 mmol / l: tetania, rytmihäiriöt, kouristukset.

Yhdysvalloissa tehtiin laaja tutkimus tästä aiheesta. Tutkimuksessa tutkittiin 11 490 potilasta, jotka päästiin hoitoon tehohoitoyksikköön useista syistä. Heistä 3286 potilasta otti diureetteja yhdessä PPI: n kanssa useisiin käyttöaiheisiin. Tämä tosiasia lisäsi merkittävästi hypomagnesemian riskiä 1,54 kertaa. Niillä, jotka eivät käyttäneet diureetteja, magnesiumpitoisuudet olivat yhdenmukaisia ​​viitearvojen kanssa..

Syyskuussa 2014 julkaistiin toisen suuren tutkimuksen tulokset, joihin osallistui 429 vanhemman ikäryhmän potilasta, jotka käyttivät PPI-indikaatioita erilaisiin käyttöaiheisiin. Tutkimustuloksissa todettiin, että PPI-hoidon ja hypomagnesemian välillä ei ollut mitään yhteyttä.

Hypergastrinemia ja kasvainten kehittymisen riski

Toinen odotettu ei-toivottu vaikutus, joka liittyy PPI: n pitkäaikaiseen käyttöön, on hypergastrinemia, joka johtuu mahalaukun limakalvon G-solujen reaktiosta kasvualustan pH: n nostamiseksi. Reaktion luonne on palautemekanismissa hapon muodostumisen säätelemiseksi. Mitä korkeampi pH, sitä erittyvämpi gastriini on, joka myöhemmin vaikuttaa parietaalisiin ja enterokromaffiinisoluihin. Joten mitkä ovat hypergastrinemian vaikutukset??

Jyrsijöillä tehdyt kokeet osoittivat gastriinitasojen merkittävän nousun johtuen pitkäaikaisesta PPI-määrän saannista ja mahdollisuudesta kehittää karsinoidikasvaimia ECL-soluista. Lisäksi ECL-solujen hyperplasia riippui PPI-annoksesta ja eläimen sukupuolesta. Vuonna 2012 kuvailtiin 2 potilasta, jotka ottivat 12–13-vuotiaita PPI: itä GERD: n hoitoon. Ylimääräisessä tutkimuksessa löydettiin vatsassa paikallisesti eriteltyjä neuroendokriinisia kasvaimia. Atroofisessa gastriitissa ei ollut merkkejä, mutta enterokromaffiinin kaltaisten gastriinia tuottavien solujen hyperplasiaa havaittiin. Tuumorien endoskooppisen poiston ja PPI: n peruuttamisen jälkeen tuumori regressi, ja gastriini-indeksit normalisoituivat 1 viikon kuluessa. hoidon lopettamisen jälkeen.

Laajan metaanalyysin, joka sisälsi yhteensä 785 potilasta, julkaistut tulokset osoittivat, että PPI: ien pitkäaikaiseen käyttöön remission ylläpitämiseksi GERD: llä kärsivillä potilailla ei seuraa mahalaukun limakalvon atrofisten muutosten esiintymistiheyden lisääntymistä, samoin kuin enterokromaffiinin kaltaisten solujen hyperplasiaa ainakin 3: lla. x vuoden jatkuva hoito satunnaistettujen kliinisten tutkimusten tulosten perusteella. Samankaltaisia ​​tuloksia saatiin laajassa 5-vuotisessa LOTUS-tutkimuksessa, joka osoitti, että GERD-potilaiden pitkittyneellä 5 vuoden hoidolla esomepratsolilla ei liittynyt mahalaukun limakalvon dysplasiaa ja metaplaasiaa huolimatta enterokromaffiinin kaltaisten solujen tietystä hyperplasiasta..

Gastriini stimuloi tietyntyyppisten epiteelisolujen kasvua mahassa, paksusuolen limakalvossa, haimassa. Tältä osin tutkittiin kolorektaalisen syövän kehittymismahdollisuuksia PPI: n pitkäaikaisen käytön vuoksi vuonna 2012 ja tehtiin laaja metaanalyysi, joka sisälsi 737 artikkelia ja 5 tutkimusta, ja PPI-lääkkeiden pitkäaikaishoidon ja kolorektaalisen syövän esiintymisen välillä ei ollut yhteyttä..

B12-vitamiinin puute

Pitkäaikaista hoitoa PPI-lääkkeillä ja B12-vitamiinin puutteen kehittymistä koskevat tutkimukset ovat tuottaneet vielä ristiriitaisempia tuloksia. Tiedetään, että suurin osa ruoan mukana tulevasta B12-vitamiinista liittyy proteiineihin. Vatsassa se vapautuu hapon ja pepsiinin vaikutuksesta ja sitoutuu syljen R-proteiineihin - transkobalamiini I: een ja III: een ja sitten sisäiseen linnatekijään. Lisäksi tämä kompleksi saavuttaa terminaalisen ileumin, missä se imeytyy. Kun vatsan pH nousee, pepsinogeenin muutos pepsiiniksi häiriintyy, mikä vaikeuttaa huomattavasti B | 2-vitamiinin imeytymistä ja voi jopa johtaa tämän aineen imeytymiseen imeytymiseen ja seurauksena anemiaan..

Vuonna 2010 tehtiin tutkimus, jossa tutkittiin 34 60–80-vuotiasta potilasta, jotka olivat käyttäneet pitkäaikaista PPI-arvoa. Kirjoittajat tulivat siihen johtopäätökseen, että ihmisillä, jotka käyttävät pitkäaikaista PPI-arvoa, on merkittävä riski saada B12-puutteellinen tila. Tämä johtopäätös vahvistettiin toisessa äskettäin julkaistussa vertailevassa retrospektiivisessa tutkimuksessa, jossa oli mukana 25 956 potilasta, joilla oli todettu B12-puutteellinen anemia. Tutkimuksen tulokset osoittivat, että PPI-hoito vähintään kahden vuoden ajan johtaa B12-puutteeseen.

Akuutti interstitiaalinen nefriitti

Oletetaan, että PPI: ien pitkäaikainen käyttö voi laukaista akuutin interstitiaalisen nefriitin (SPE) kehittymisen. Uuden-Seelannin haittavaikutusten seurantakeskus ilmoitti 15 tapauksesta 3 vuodessa ja nimitti PPI: n yleisimmänä akuutin interstitiaalisen nefriitin syynä kaikista lääkeryhmistä.

Tämän patologian mekanismi ei ole täysin selvä. SPE: n uskotaan aiheuttavan humoraalisen ja solujen yliherkkyysreaktion, joka johtaa interstitiumin ja munuaistiehyiden tulehdukseen. PPI: n indusoimien SPI-potilaiden munuaisten morfologisen tutkimuksen analyysin tuloksena kirjoittajat päättelivät, että interleukiini-17: n ja CD4-solujen vaikutuksella munuaistiehyihin on johtava rooli tässä tulehduksessa ja PPI: hen liittyvä akuutti interstitiaalinen nefriitti ei ole yhtä vaaraton kuin aiemmin ajateltiin : 40%: lla potilaista seerumin kreatiniiniarvo nousee peruuttamattomasti, mikä viittaa munuaisten perustoimintojen vakaviin rikkomuksiin.

Osteoporoosi ja lisääntynyt murtumariski

Aluksi oli hypoteeseja siitä, että IPP: t vaikuttavat itsenäisesti ionipumppuihin ja happo-riippuvaisiin luukudosentsyymeihin aiheuttaen luun uudelleenmuodostumisen. XX vuosisadan lopulla. kloorhydrian on osoitettu vähentävän kalsiumin imeytymistä. Tämä mineraali saapuu kehoon liukenemattomien suolojen muodossa, ja happama ympäristö vaaditaan ionisoituneen muodon vapauttamiseksi. IPP: t vähentävät merkittävästi mahalaukun luumenin happamuutta ja voivat siten vaikuttaa tämän prosessin kulkuun. Useat tutkimukset vahvistavat tämän, mutta ongelmaa ei voida pitää täysin ratkaisettuna..

Vuonna 2015 tehtiin tulevaisuuden kohorttitutkimus mahdollisesta osteoporoosiriskistä, joka johtuu PPI: ien käytöstä vanhemmilla naisilla Australiassa. Naisia ​​tutkittiin 4432, joista 2328 käytti PPI: tä useisiin käyttöaiheisiin. Osteoporoottisten komplikaatioiden esiintymisen tulosten analysointi osoitti lisääntynyttä niiden esiintymisriskiä Rabepratsolin käytön taustalla 1,51 kertaa ja Esomepratsolin käyttö 1,48 kertaa..

Vahvistaa suuremman lonkkamurtumien riskin kummankin sukupuolen iäkkäillä ihmisillä pitkäaikaisen PPI-hoidon aikana ja toisessa tutkimuksessa, jonka mukaan ikääntyneiden potilaiden tulisi punnita huolellisesti riski-hyöty-suhdetta ennen PPI-määräämistä. Toinen 6774 yli 45-vuotiasta miehestä tehty tutkimus osoitti myös lisääntynyttä lonkkamurtumien riskiä, ​​mikä liittyi suoraan PPI-hoidon kestoon..

Samaan aikaan Kanadan monikeskuksisen väestötutkimuksen tulokset osteoporoosin kehittymismahdollisuuksista pitkäaikaisella PPI-terapialla ovat viime aikoina tullut tunnetuksi. Selkärangan reisiluun, lonkan ja lannerangan (L1-L4) luukudoksen mineraalitiheys arvioitiin potilaiden alkutilassa 5 ja 10 vuoden kuluttua PPI: n vastaanottamisesta. Tutkimustulosten mukaan pääteltiin, että IPP: n käyttö ei johda luukudoksen muutosten etenemiseen..

Suolen kasvuston oireyhtymä

Yli puoli miljoonaa bakteerilajia elää maha-suolikanavassa (GIT), ja erilaiset mikro-organismipopulaatiot elävät suolikanavan eri osissa. 30 prosentilla terveistä ihmisistä jejunum on normaalisti steriili, muissa osissa sen väestötiheys on pieni, mikä kasvaa, kun se lähestyy kaksoispistettä, ja vain distaalinen ileum sisältää ulosteista mikroflooraa: enterobakteerit, streptokokit, bakteroidianerobit jne...

Terveillä ihmisillä normaalia mikroflooraa tukevat monet tekijät, mukaan lukien suolahappo. Jos sen tuotanto häiriintyy, hypo- ja kloorihydrian olosuhteissa voi muodostua liiallinen bakteerikasvuoireyhtymä (SIBR), joka perustuu ohutsuolen lisääntyneeseen kolonisaatioon uloste- tai nenän mikroflooran kanssa, johon liittyy krooninen ripuli ja malabsorptio, pääasiassa rasvat ja B12-vitamiini..

Huomionarvoisia ovat 2 Uudessa Englannissa tehtyä kohorttitutkimusta, joihin osallistui 1166 potilasta. Määritettiin syy-yhteydet PPI-arvojen vaikutuksesta lisääntyneeseen C. difficile -kliinisen koliitin uusiutumisen riskiin. Ensimmäisessä tutkimuksessa PPI-arvojen käyttö C. difficile -infektion hoidossa liittyi suurempaan uusiutumisriskiin 42%: lla potilaista. Toinen tutkimus osoitti, että annos / vaste-vaikutuksen lisääntyessä ja mahahappotuotannon vähentyessä potilailla, jotka käyttävät PPI: tä, nosokomisten C. difficile -infektioiden riski kasvaa. Suurin riski C. difficile -infektion kehittymiseen havaittiin kriittisesti sairailla potilailla tehohoitoyksikössä PPI: n laskimonsisäisen annon taustalla mahaverenvuodon estämiseksi.

Toinen julkaistu tutkimus, joka kuvaa tutkimusta, joka koski 450 potilasta. Kaikki heistä saivat hoitoa PPI-lääkkeillä keskimäärin 36 kuukautta. Tutkimuksessa löydettiin yhteys PPI: n saannin keston ja SIBR: n kehittymisriskin välillä: niillä, jotka käyttivät PPI: tä 13 kuukautta. ja enemmän, 3 kertaa useammin hankkinut SIBR: n, toisin kuin ne, jotka käyttivät PPI: tä alle vuoden.

Äskettäinen tutkimus osoitti suuren salmonelloosiriskin potilailla, jotka saivat PPI-hoitoa, ja se laski 30 päivää lääkityksen lopettamisen jälkeen. Yksi selitys suoliston mikrobikontaminaation suurelle riskille potilailla, jotka saavat pitkäaikaista PPI-hoitoa, voi olla ohutsuolen motorisen aktiivisuuden väheneminen, jota kuvataan potilailla, jotka käyttävät PPI: itä, erityisesti yhdessä indometasiinin kanssa. PPI-terapiaan liittyvää SIBR: ää ei löydy vain aikuisista, vaan myös lapsista. Tutkimus paljasti SIBRU: n olevan 22,5% 40 lapsesta, jotka saivat PPI-hoitoa 3 kuukauden ajan. SIBR ilmeni vatsakolikaalien ja turvotuksen muodossa.

Kaikissa tutkimuksissa ei kuitenkaan vahvisteta suurta SIBR-riskiä potilailla, jotka käyttävät PPI: tä. Sairaalahoitoa saaneita potilaita koskevassa tutkimuksessa havaittiin, että C. difficile -infektion riski on yleensä vähäinen ja mahdollinen vain negroid-rodun henkilöille, seniili-ikäisille ja joilla on vakava samanaikainen patologia. Samankaltaisia ​​tuloksia PPI-hoidon turvallisuudesta saatiin japanilaisten kirjoittajien äskettäisessä tutkimuksessa, joka osoitti laktuloosivetykokeen perusteella erittäin matalan todennäköisyyden SIBR: n kehittymisestä PPI-hoidon aikana japanilaisilla potilailla.

Sydän- ja verisuoniriski

Viime vuosina on keskusteltu mahdollisesta yhteydestä pitkäaikaisen PPI-hoidon ja lisääntyneen riskin sydän- ja verisuonitapaturmien kehittymiselle. Äskettäinen tutkimus osoitti, että PPI-terapia on itsenäinen riskitekijä sydäninfarktissa: PPI: n ottamisen 120 päivän jälkeen riski kasvoi 1,58 kertaa. Samanlaisia ​​tuloksia saatiin toisessa tutkimuksessa, jossa sydäninfarktin riski oli verrattavissa muiden lääkkeiden, kuten H2-histamiinin salpaajien, bentsodiatsepiinien, määräämisen riskiin..

Tutkimus PPI: n pitkäaikaisen hoidon riskistä potilailla, joille tehdään sepelvaltimo stenttiä ja jotka saavat kaksinkertaista antitromboottista terapiaa, osoittaa useampia sivuvaikutuksia, kuten ST-segmentin lisääntyminen elektrokardiogrammissa, anginakohtaukset ihmisillä, jotka saivat PPI: tä antitromboottisen hoidon lisäksi, verrattuna henkilöihin, joita hoidetaan vain tromboosilääkkeillä, tämä on otettava huomioon hoidettaessa tätä potilasryhmää.

Lisääntynyt riski maksakirroosipotilailla

Viime vuosina on ilmestynyt julkaisuja, jotka koskevat maksakirroosipotilaiden PPI-hoidon mahdollista riskiä: maksakirroosipotilaiden pitkäaikainen PPI-hoito on yksi itsenäisistä riskitekijöistä kuolleille potilaille. Tarkkaa syytä PPI: n vaikutukselle ei kuitenkaan pystytty tunnistamaan..

Äskettäin tehty tutkimus suuresta potilasryhmästä - 1965 - osoitti lisääntyneen spontaanin bakteeriperäisen peritoniitin riskin potilailla, joilla on kirroosista johtuvaa vesivatsaa. Tutkimus kesti tammikuusta 2005 joulukuuhun 2009. Kanadalaiset tutkijat saavat samanlaisia ​​tuloksia takautuvassa tapaustutkimuksessa. - valvonta ”, toteutettiin kesäkuusta 2004 kesäkuuhun 2010..

Eräs uusi äskettäinen tutkimus osoitti bakteerien peritoniitin riskin lisääntymistä maksakirroosipotilailla PPI- ja beeta-salpaajien määräämisen yhteydessä, mikä on otettava huomioon hoidettaessa tätä potilasryhmää..

johtopäätös

Nykyisin IPP-lääkkeillä on johtava asema eritystä vähentävissä lääkkeissä, ja monista sivuvaikutuksista huolimatta niillä on korkea turvallisuusprofiili ja riittävä teho, mikä on osoitettu laajoissa tutkimuksissa. PPI-arvot ovat yleensä hyvin siedettyjä, ja haittavaikutukset ovat erittäin harvinaisia. PPI: n käytön kaikkien pitkäaikaisten haittavaikutusten ongelma vaatii lisätutkimusta.

Vahvistettujen sivuvaikutusten riskin vähentämiseksi tarvitaan tiettyjä ehkäiseviä toimenpiteitä..

  1. Vitamiinien ja mineraalien puutteen estämiseksi on tarpeen seurata säännöllisesti niiden pitoisuutta veressä. Puutteen vuoksi on suositeltavaa määrätä vitamiineja, magnesium-, rauta- ja kalsiumvalmisteita.
  2. Syövän ehkäisemiseksi on tarpeen suorittaa säännöllisiä endoskooppisia tutkimuksia maha-suolikanavan kasvaimien oireiden tunnistamiseksi.
  3. SIBR: n havaitsemiseksi ja estämiseksi on suositeltavaa suorittaa ohutsuolen sisällön mikrobiologiset tutkimukset, hengitystesti.
  4. Henkilökohtaisen PPI-intoleranssin tapauksessa on mahdollista määrätä vaihtoehtoisia lääkkeitä: H2-reseptorisalpaajat, M-kolinomimeetit.
  5. PPI-arvot tulisi määrätä vain, jos käytettävissä on asianmukaisia ​​kliinisiä indikaatioita, etenkin potilailla, joilla on maksakirroosi ja joilla on suuri sydän- ja verisuonitapaturmien riski..
  6. Koska PPI-hoidon haittavaikutukset voivat ilmetä jo varhaisessa vaiheessa, hoidon tulisi olla mahdollisimman lyhyt ja nimittää pienin tehokas annos. Koska lääkkeellä on hyvä oireellinen vaikutus potilailla, joilla ei ole komplikaatiota GERD, lääkkeen annetaan ottaa "pyydettäessä".

Protonipumpun estäjät

Tällä hetkellä monien tutkijoiden huomio on keskittynyt protonipumpun estäjiin (protonipumppu), joka on erikoistunut ylä-maha-suolikanavan ns. Happo-riippuvaisten sairauksien hoitoon. Tämä todistaa

Tällä hetkellä monien tutkijoiden huomio on keskittynyt protonipumpun estäjiin (protonipumppu), joka on erikoistunut ylä-maha-suolikanavan ns. Happo-riippuvaisten sairauksien hoitoon. Tämän todistaa ensisijaisesti Venäjän federaation gastroenterologeille ja terapeuteille tarkoitetun, happamasta riippuvien sairauksien (mukaan lukien Helicobacter pylori (HP)) liittyvien sairauksien diagnoosista ja hoidosta tehdyn Moskovan ensimmäisen (2003), toisen (2004) ja kolmannen (2005) sopimuksen materiaalit. sekä Maastrichtin suositukset (1996, 2000, 2005), jotka on tarkoitettu vain Euroopan unionin maiden yleislääkäreille. Näissä suosituksissa annetaan merkittävä asema suhteellisen uudelle antisekretoivien lääkkeiden luokalle - protonipumpun estäjille, joita Venäjällä edustavat sellaiset lääkkeet kuin omepratsoli, lansopratsoli, pantopratsoli, rabepratsoli ja esomepratsoli..

Tällä hetkellä tiedetään paljon erilaisten protonipumppuinhibiittoreiden rakenteesta, niiden toimintamekanismista, tehokkuudesta ja sivuvaikutuksista, joita esiintyy potilaiden hoidon aikana näillä lääkkeillä. Kaikki ei kuitenkaan ole riittävän selkeää.

On tunnettua, että mahalaukun limakalvon parietaalisoluissa on reseptoreita, jotka ovat herkkiä histamiinille, gastriinille ja asetyylikoliinille. Näiden reseptoreiden stimulointi lisää hapon eritystä, ja niiden estäminen johtaa merkittävästi vähentyneeseen hapon muodostumiseen vatsassa. Toinen asia on myös tiedossa: hapon erityksen eristyksellinen tukahduttaminen vaikuttamalla vain tiettyihin parietaalisolujen reseptoreihin ei johda hapon muodostumisen vähentymiseen merkittävästi vatsassa. Hypoteesin muodossa voidaan olettaa, että esimerkiksi N-antagonistit haittaavat hapon eritystä2-reseptoreita, yhdessä hapon estämisen kanssa (ranitidiini tai famotidiini), voi tapahtua (suojareaktiona) ja mahahapon limakalvojen parietaalisolujen suolahapon erityksen lisääntyminen hieman gastriinin ja asetyylikoliinin vaikutuksesta.

Siksi on perusteltua luoda uusi antisekretoivien lääkkeiden luokka - protonipumpun estäjät, joiden avulla voit "tarttua parietaaliseen soluun kurkusta" ja joka vaikuttaa suoraan suolahapon erityksen viimeiseen vaiheeseen estämällä selektiivisesti ja peruuttamattomasti protonipumppuentsyymiä H + / K + -ATPase (adenosiinitrifosforihappo). joka auttaa tukahduttamaan perus- ja stimuloidun hapon eritystä - stimulaation tyypistä riippumatta.

Jo edellisen vuosisadan 70-luvun alussa sian mahalaukun limakalvossa havaittiin ATPaasia, jota kalsium stimuloi, kuten myöhemmin todettiin. Seuraavat tosiasiat, jotka ovat kiinnostavia tieteellisesti ja käytännöllisesti katsoen: 1) hapon kuljetus eristetyistä vesikkeleistä mahalaukun limakalvon limakalvojen kalvoihin riippuu kaliumionien pitoisuuksista; 2) ATPaasin vaikutustapa on samanlainen kuin tavanomaisella natriumpumpulla; 3) toisin kuin jälkimmäisessä, H +: n vaihtomenetelmä K +: ksi on kuitenkin elektronineutraali; 4) mahalaukun limakalvon eristetyt vuoraussolut (laboratorioeläimillä tehdyn tutkimuksen tulosten mukaan) vain ATPaasin ja kaliumionien läsnäollessa voivat syntetisoida H +.

Kävi selväksi, että viimeinen vaihe suolahapon tuotannossa mahalaukun limakalvojen solusoluissa on H + / K + -ATPaasi, johon protonipumpun estäjät voivat vaikuttaa, mikä on natriumbentsimidatsolin korvattuja johdannaisia.

Yleistä tietoa protonipumpun estäjistä. Omepratsoli on ensimmäinen lääke Ruotsissa vuonna 1979 syntetisoitujen protonipumppuinhibiittorien ryhmästä (hirvi). Myöhemmin, 1997, kehitettiin tabletin bioekvivalentti hirven muoto - MAPS hirvi.

Omepratsolin tärkeimmät farmakokineettiset parametrit ovat: hyötyosuus - 40–60%, sitoutuminen plasmaproteiineihin - 95%, plasman enimmäispitoisuus havaitaan 1–3 tunnin kuluttua, puoliintumisaika - 0,7 tuntia, aineenvaihdunta - P450-sytokromijärjestelmä (T. Anssonsson et. ai., 1990; C. Regarch et ai., 1990; W. Kromer et ai., 1998). Viimeisten 10 vuoden aikana omepratsolia pidetään (monoterapiana tai yhdistelmänä antibioottien kanssa) tavanomaisena lääkkeenä happamasta riippuvaisten sairauksien hoidossa monissa maailman maissa..

Lansopratsolin farmakokinetiikan pääindikaattorit ovat: hyötyosuus - 81–91% (suurin protonipumpun estäjien joukossa), sitoutuminen plasmaproteiineihin - 97%, suurin plasmakonsentraatio tapahtuu 1,5–2,2 tunnin kuluttua, puoliintumisaika - 1 tunti, metabolia - sytokromi P450 -järjestelmä. Lansopratsolilla, toisin kuin omepratsolilla, on erilainen radikaalirakenne pyridiini- ja bentsimidatsolirenkaissa (C. M. Specser et ai., 1994; J. Carloff et ai., 1996).

Pantopratsolin tärkeimmät farmakokinetiikat ovat: hyötyosuus - 77%, sitoutuminen plasmaproteiineihin - 98%, plasman enimmäispitoisuus havaitaan 2–4 tunnin kuluttua, aineenvaihdunta - sytokromi P450 -järjestelmä, on vakaampi pH-arvoissa, jotka ovat lähellä neutraalia kuin omepratsoli tai lansopratsoli. Pantopratsoli eroaa omepratsolista ja lansopratsolista pyridiini- ja bentsimidatsolirenkaisten radikaalien rakenteessa (M. Pue ​​et al., 1993; A. Fitton et al., 1996).

Rabepratsolin farmakokinetiikan avainindikaattorit: hyötyosuus - 51,8% (toisin kuin muut protonipumpun estäjät, hyötyosuus ei muutu lääkkeen toistuvan annon jälkeen), sitoutuminen plasmaproteiineihin - 96,3%, suurin plasmakonsentraatio tapahtuu 3 - 4 tunnin kuluttua, puoliintumisaika on 1 tunti, aineenvaihdunta on sytokromi P450 -järjestelmä (S. Yasuda et ai., 1994; T. Humpries et ai., 1998). Verrattuna muihin protonipumpun estäjiin, rabepratsoli siirtyy nopeasti inaktiivisesta aktiiviseen muotoon ja sitoutuu H + / K + -ATPaasiin (M. P. Williams et ai., 1999). Useiden tutkijoiden mukaan (M. Inou ym., 1991; N. Takeguchi ym., 1995), tämän lääkkeen vaikutus voi joissain tapauksissa olla lyhyempi johtuen rabepratsolin dissosioitumisesta nopeammin kuin muut protonipumpun estäjät rabepratsolin kanssa H: n kanssa. + / K + -ATPase.

Esomepratsoli on ensimmäinen protonipumpun estäjä, joka on luotu omepratsolin isomeerinä ja jolla on samanlainen vaikutusmekanismi, mutta metaanalyysin mukaan sillä on kuitenkin voimakkaampi ja pysyvä estovaikutus mahalaukun limakalvojen parietaalisolujen happoeritykseen päivän aikana ja jolle on ominaista vähemmän voimakkaat yksilöiden väliset happamuuden vaihtelut verrattuna yhdessä omepratsolin, lansopratsolin ja rabepratsolin kanssa (SW Edwards et ai., 2001). Tämän lääkkeen, jolla on jatkuvat farmakodynamiikan ja farmakokinetiikan indikaattorit, luominen antoi mahdolliseksi vähentää näiden indikaattorien riippuvuutta maksan metaboliasta sytokromi P450: n avulla (ts. Saada aikaan suurin mahdollinen pitoisuus aika-käyrän alla)..

Protonipumpun estäjien vaikutustapa. Protonipumpun estäjät ovat lääkkeitä, jotka ovat bentsimidatsolinatriumin substituoituja johdannaisia ​​(toisin kuin N: n antagonistit2-reseptoreihin), joilla on erilainen vaikutusmekanismi mahalaukun limakalvon parietaalisoluissa, eivät vaikuta H: seen2-reseptorit ja muut rakenteet, jotka sijaitsevat parietaalisen solun basolateraalisessa membraanissa ja osallistuvat hapon erityksen säätelyyn.

Per osittain otetut protonipumpun estäjät päätyvät ruokatorven ja vatsan läpi kulkeutuen ohutsuoleen, missä ne liukenevat, minkä jälkeen ne ensin kulkeutuvat maksaan verisuonten kautta ja läpäisevät sen jälkeen nopeasti mahalaukun limakalvon limakalvojen kalvoon, missä ne keskittyvät putkiin parietaaliset solut. Samalla protonipumppu, entsyymi H + / K + -ATPase, on protonipumpun estäjien kohde. Erittävissä putkissa (happamassa pH: ssa) protonipumpun estäjät aktivoituvat ja haposta riippuvaisen konversion vuoksi muuttuvat tetrasykliseksi sulfenamidiksi, joka sisällytetään kovalenttisesti protonipumpun tärkeimpiin kysteiiniryhmiin edistäen hapon erittymisen pitkäaikaista estämistä mahalaukun limakalvon parietaalisoluissa.

Samanaikaisesti protonipumppumolekyylien estämisen kanssa mahalaukun limakalvojen parietaalisissa (limakalvoissa) soluissa erittyvä prosessi estetään, jolloin somatostatiini syntetisoidaan yleensä (mahdollisesti protonipumpun estäjät toimivat samanaikaisesti kahteen suuntaan: ne estävät protonipumpun ja estävät D-soluja johtuen). joka luo olosuhteet, joiden avulla G-solut voivat aloittaa merkittävän määrän gastriinin tuotannon).

Protonipumpun estäjien yleiset ominaisuudet. Huolimatta joistakin eroista protonipumpun estäjien välillä, osittain esitetty edellä, näillä lääkkeillä on paljon yhteistä:

  • kaikki protonipumpun estäjät, mahdollisesti esomepratsolia lukuun ottamatta, ovat melko epästabiileja mahalaukun happamille sisällöille;
  • imeytyy nopeasti ohutsuolessa (pohjukaissuoli mukaan lukien);
  • joilla on samanlainen vaikutusmekanismi (erityisesti biologinen hyötyosuus ja veriplasman enimmäispitoisuuden nousu toisaalta ja toisaalta lääkkeen annos);
  • näillä lääkkeillä on melko korkeat samanlaiset aktivaatiotasot matalassa pH: ssa;
  • johtuen kyvystä nostaa mahalaukun sisällön pH-tasoa, ne voivat muuttaa tiettyjen lääkkeiden imeytymistä, erityisesti lisätä hapolla epävakaiden antibioottien imeytymistä;
  • puoliintumisaika on lyhyt (useimmissa ihmisissä yhden tunnin sisällä) ja lievä munuaispuhdistuma; iäkkäillä potilailla protonipumpun estäjien puoliintumisaika voi pidentyä (verrattuna nuorempiin potilaisiin, merkittäviä eroja ei kuitenkaan ole havaittu);
  • vain harvoilla naisilla, jotka käyttivät ylläpitoannosta omepratsolia refluksiesofagiitin hoitoon raskauden aikana, ei aiheutunut lisäkomplikaatioita (kuten heidän vauvoilleen): protonipumpun estäjien käytön turvallisuus raskaana olevien naisten ruoansulatuskanavan hoidossa refluksitauti on vielä tutkittava;
  • hapon estäminen mahalaukun limakalvon parietaalisoluissa erilaisilla protonipumppuinhibiittoreilla ei aina mahdollista saavuttaa merkittävää (ilmeisintä) vaikutusta, joka voi johtua seuraavista tekijöistä: a) iän myötä lääkkeen puhdistuma vähenee ja puoliintumisaika lisääntyy 1,5 tuntiin asti ( 50–100% ikääntyneistä lisää pinta-alaa käyrän ”keskittymisaika”); b) primaarisen tai hankitun resistenssin läsnäolo näille lääkkeille saavuttaa 10%, vähentää puhdistumaa ja pidentää lääkkeen puoliintumisaikaa, samoin kuin 5-10-kertainen lisäys pitoisuus-aika-käyrän alla olevalla alueella;
  • protonipumpun estäjien tehokkuus liittyy joihinkin geneettisiin piirteisiin: Noin 3–10% ihmisistä tietyssä populaatiossa on ihmisiä, joille on ominaista protonipumpun estäjien hitaampi metabolia, vähentynyt puhdistuma ja lisääntynyt lääkkeen puoliintumisaika sekä 5–10-kertainen lisäys. pinta-ala käyrän "pitoisuus - aika" alla.

Kokemuksena potilaiden hoidosta erilaisilla protonipumpun estäjillä saatiin mielenkiintoinen tosiasia. Huolimatta tietyistä eroista erilaisten alkuperäisten protonipumppuinhibiittoreiden rakenteessa, näiden lääkkeiden kliinisestä tehosta gastroesofageaalisen refluksitaudin hoidossa 7.-8. Päivään mennessä tulee melkein vastaava. Joitakin eroja potilaiden hoidossa havaittiin ensimmäisenä päivänä primaarisen positiivisen vaikutuksen alkamisen kannalta, mikä osoittautui jonkin verran nopeammaksi rabepratsolilla (pariete) 20 mg: n annoksella verrattuna muiden protonipumpun estäjien tavanomaisiin annoksiin (omepratsoli - 20 mg, lansopratsoli - 30 mg)., pantopratsoli - 40 mg, esomepratsoli - 20 mg). Positiivisen vaikutuksen alkamisnopeus johtuu siitä, että kaikkien protonipumpun estäjien toiminnan alkaminen riippuu siitä, kuinka nopeasti tietty protonipumpun estäjä muuttuu sulfonamidimuotoonsa.

Vielä ei ole täysin selvää, vaikuttaako ns. Kloorhydria, joka mahdollisesti johtuu potilaiden hoidosta protonipumpun estäjillä, ruuansulatusprosessiin. Voidaan kuitenkin ehdottomasti sanoa, että käytettäessä mitä tahansa tällä hetkellä tunnettua protonipumpun estäjää, ei ole mahdollista saavuttaa 100-prosenttisesti happoton ympäristö vatsassa. On huomattu, että mahalaukun luumenissa ja mahalaukun limakalvon vieressä olevalla vyöhykkeellä pH: n nousu 4–8 on mahdollista, mutta pH: n nostaminen suoraan mahalaukun limakalvoon ei ole vielä mahdollista, mutta samalla ei ole mahdollista..

Protonipumpun estäjien tärkeimmät edut ottaen huomioon potilaat, joita hoidetaan:

  • suhteellisen nopeasti esiintyvä vaikutus närästysten (palamisen) ja / tai kivun poistamiseen rintalastasta ja nivelrinta-alueelta, etenkin päivällä, potilailla, joilla on erilaisia ​​happoista riippuvaisia ​​sairauksia (peptinen haava ja gastroesofageaalinen refluksitauti, Zollinger-Ellisonin oireyhtymä, "ei-steroidinen" gastropatia jne.) );
  • voimakkaampi hapon muodostumisen estäminen vatsassa pidemmän ajan verrattuna N: n antagonisteihin2-reseptorit (ranitidiini ja famotidiini) ja antasidit;
  • korkea protonipumppuinhibiittorien tehokkuus erilaisissa anti-Helicobacter-hoito-ohjelmissa;
  • korkeampi tehokkuus potilaiden hoidossa, joilla on suolahapon ylieritystä.

Oikeastaan ​​yllä olevien etujen takia protonipumpun estäjät ovat yhä yleisempiä potilaiden hoidossa, jotka kärsivät erilaisista happo-riippuvaisista sairauksista. Yksi näiden lääkkeiden merkittävistä eduista on niiden tehokkuus kolminkertaisessa anti-Helicobacter-terapiassa komplikaatioituneen pohjukaissuolihaavan yhteydessä, joka liittyy HP: hen.

Erityisesti esomepratsolin tai rabepratsolin käytön taustalla seitsemän päivän päivittäisessä komplikaatioon perustuvan pohjukaissuolihaavan hävittämishoidossa ilman sitä seuraavaa lisäsekoitusta vähentävien lääkkeiden käyttöä potilaiden hoidossa (antibioottien käytön suorittamisen jälkeen) useimmilla potilailla, tutkimukset ovat osoittaneet ensimmäistä kertaa maassamme Gastroenterologian tutkimuslaitos (Y. V. Vasiliev, V. I. Kasyanenko, 2002; Y. V. Vasiliev, 2004), haavauksen paraneminen kesti 7 päivää. Esomepratsoliin perustuvan pohjukaissuolihaavan mahahaavan kolmoishoitossa käytetyn HP: n hävitysaste on melko korkea - yli 90–96 %% - ja on verrattavissa omepratsoliin perustuvan kolminkertaisen hoidon vaikutukseen, jota seuraa omepratsolimonoterapia 3 viikon ajan (Z. Tulassay et al., 2000; S. Veldhuyzen van Zanten et ai., 2000).

Maan eri mantereilla elävän väestön geneettisillä ominaisuuksilla on selvästi huomattava vaikutus protonipumpun estäjillä hoidettujen potilaiden hoidon tuloksiin.

  • Eri populaatioissa CYP2C19-geenin synnynnäisen geneettisen polymorfismin esiintymistiheys voi olla erilainen (erityisesti Euroopassa - 2–6%, Japanissa - 19–23%)..
  • Protonipumpun estäjät, jotka sitoutuvat plasmaproteiineihin (95%), metaboloituvat nopeasti maksassa osallistumalla sytokromi P450: een (CYP2C19- ja CYP2A-geenien osallistumisella)..
  • Toisin kuin rabepratsoli, omepratsoli, lansopratsoli, pantopratsoli ja esomepratsoli metaboloituvat melko merkittävästi käyttämällä sytokromi P450 -entsyymijärjestelmää henkilöillä, joilla on CYP2C19-geeni ja vain vähän CYP2A4-geenillä..

Täten rotuun liittyvän osan populaation geneettinen polymorfismi sekä toisaalta omepratsolin, lansopratsolin, pantopratsolin, esomepratsolin ja toisaalta rabepratsolin vaikutusmekanismin piirteet vaikuttavat merkittävästi lukuisiin eroihin hapon muodostumisen estämisen vakavuudessa vatsassa joillain ihmisille ja vastaavasti potilaiden hoidon tehokkuudelle, mukaan lukien HP: n hävittämisen tulokset. Ilmeisesti tämä voi jossain määrin selittää joukon eroja maiden välillä, jotka koskevat samankaltaisten hoitojärjestelyjen tehokkuutta potilaille, joilla samaa protonipumpun estäjää käytettiin peruslääkkeenä.

On selvää, että happamasta riippuvaisista sairauksista kärsivien potilaiden hoidon tehokkuuden luotettavan arvioinnin arvioimiseksi erilaisten vertailujen aikana, samoin kuin melko hyvin tunnetut kriteerit potilaiden hoidon tulosten arvioimiseksi, on tarpeen ottaa huomioon potilaiden geneettiset ominaisuudet. Tämän avulla saat täydellisemmän ja luotettavamman kuvan tiettyjen lääkkeiden tai niiden käytön tehokkuudesta..

Seuraava tosiasia osoittaa myös tarpeen ottaa huomioon geneettiset ominaispiirteet: protonipumpun estäjät estävät merkittävästi suolahapon eritystä yksilöillä, joilla on mutaatio CYP2C19-geenin molemmissa alleeleissa, kohtalaisesti yksilöillä, joilla on mutaatio yhdessä alleelissa, ja hiukan henkilöillä, joilla on homotsygoottinen, ns. Villi. tyyppi.

Protonipumpun estäjien sivuvaikutukset. Protonipumpun estäjillä hoidettaessa ovat mahdolliset sivuvaikutukset, joiden kokonaistiheys on 1,11 - 17,4%. Sivuvaikutusten esiintymisen lisääntyminen suuremmassa tai pienemmässä määrin liittyy protonipumpun estäjiä käyttävien potilaiden annosten ja keston lisääntymiseen, potilaiden ikän lisääntymiseen ja joidenkin lääkkeiden henkilökohtaiseen intoleranssiin näiden lääkkeiden suhteen..

Yleisimmät protonipumppuinhibiittoreiden hoitoon liittyvät haittavaikutukset ovat ripuli (0,23% –7,4%), pahoinvointi (2,2% –2,6%), ilmavaivat (0,11%), kipu vatsa (0,11%), päänsärky (2,4% –4,2%), huimaus (0,23% –2,5%), ihoreaktiot (2%), mukaan lukien kutina (0,07) %). Joskus voi esiintyä ummetus, hengitystieinfektiot, sinuiitti, joka todennäköisimmin liittyy samanaikaisiin sairauksiin. On huomattava, että protonipumpun estäjien käytöstä johtuvien tiettyjen sivuvaikutusten esiintymistiheys riippuu paljolti protonipumpun estäjän yhdestä standardiannoksesta (johon yllä olevat tiedot perustuvat), mutta myös annetaanko potilaille lääkkeitä vähintään kaksi kertaa päivässä, milloin ja kuinka kauan. Vähintään tärkeät kriteerit mahdollisten sivuvaikutusten (joita ei yleensä ole esitetty kirjallisuudessa) esiintymisen arvioimiseksi potilaiden protonipumppuinhibiittoreiden käytön aikana tai sen jälkeen ovat potilaan ikä ja siihen liittyvien sairauksien esiintyminen.

Valitettavasti viime vuosien kirjallisuudessa päähuomiota kiinnitetään pääsääntöisesti perustella tai jopa vain todeta, että pahanlaatuista rappeutumista ei esiinny yksilöillä, jotka käyttävät protonipumppuinhibiittoreita erilaisista happo-riippuvaisista sairauksista. Omien havaintojen mukaan voi kuitenkin esiintyä muita ei-toivottuja sivuvaikutuksia, jotka heikentävät merkittävästi potilaiden elämänlaatua.

Pitkäaikaisen hoidon taustalla erilaisilla alkuperäisillä protonipumppuinhibiittoreilla gastroesofageaalisen refluksitaudin suhteen joillakin potilailla voi kehittyä saavutettu (sekundaarinen) resistenssi yhdelle tai toiselle protonipumpun estäjälle. Tällainen resistenssi tulee havaittavaksi pitkäaikaisen saman lääkityksen jälkeen, kun sen tehokkuus potilaiden jatkuvan hoidon (vähintään vuoden ajan) hoidossa heikkenee merkittävästi. Tällaisten potilaiden "siirto" hoitoon muilla protonipumppuinhibiittoreilla parantaa kuitenkin heidän tilaa.

Protonipumpun estäjähoidon taustalla saattaa esiintyä ripulia (meillä hoidetuilla potilailla ei ollut ummetusta), etenkin potilailla, joilla on krooninen haimatulehdus, jolla on eksokriininen haiman vajaatoiminta ja joilla protonipumpun estäjien käyttö 2 kertaa päivässä tavanomaisina annoksina ( eritystä vähentävänä terapiana) osana monimutkaista hoitoa johtaa ripulin esiintymiseen tai voimistumiseen.

Yksi epämiellyttävistä sivuvaikutuksista protonipumpun estäjien pitkäaikaisen käytön yhteydessä oli ilmavaivat joissain potilaissa, mikä ilmeni merkittävänä turvotuksena ja tahattomana kaasun vuotamisena peräaukon läpi ennakoimattomissa tilanteissa (kuljetuksessa, työssä työtapaamisten aikana jne.), Mikä on merkittävää vaikuttaa potilaiden elämänlaatuun. Perinteisillä lääkehoitoilla, joilla käytetään ilmavaivat, myös lääkkeillä, ei ollut myönteistä vaikutusta, kun potilaiden hoidossa käytettiin vuorotellen käytettyjen protonipumpun estäjien annoksia asteittain ja jopa näiden lääkkeiden lopettamisen jälkeen potilaiden tila parani..

Erilaisissa julkaisuissa, joiden kirjoittajat korostavat protonipumppuinhibiittoreiden turvallisuutta, ei myöskään mainita, että näiden lääkkeiden pitkäaikaisen käytön taustalla joillakin vanhuksilla ja seniileilla potilailla havaittaisiin merkittävä näkövamma. Oikeudenmukaisuuden vuoksi on huomattava, että tällaisen sivuvaikutuksen mahdollisuus on kuvattu protonipumpun estäjien käytösääntöjen ohjeissa, jotka on otettava huomioon päätettäessä vanhusten ja seniilien potilaiden hoidon toteutettavuudesta..

Vaikuttaa siltä, ​​että protonipumppuinhibiittoreiden voimakkaamman hapon erityksen vähentämisen vatsassa pitäisi johtaa haittavaikutusten lisääntymiseen. Kuitenkin verrattuna N: n antagonisteihin2-haittavaikutusten reseptori-ilmaantuvuus ei eroa merkittävästi.

Niin sanottuun "vieroitusoireyhtymään" liittyy ristiriitaisia ​​tietoja. Yhden julkaisun (T. L. Lapina, 2006) kirjoittajan mukaan protonipumpun estäjille ei ole ominaista ”vieroitusoireyhtymä”. Kun analysoidaan joitain ulkomaisen kirjallisuuden julkaisuja, paljon ei kuitenkaan ole vielä täysin selvää, ja “vieroitusoireyhtymän” esiintyminen riippuu useista syistä, mukaan lukien mahalaukun limakalvon HP: n saastuminen. Jotkut tutkijat (V.A. Isakov, 2005) kuitenkin uskovat, että tähän mennessä ei ole saatu vakuuttavia tietoja siitä, että mahan erityksen lisääntymisellä protonipumpun estäjien käytön lopettamisen jälkeen kirjallisuudessa kuvatulla tavalla voi olla vaikutusta maha-ruokatorven kulkuun refluksitauti.

Havaintojen mukaan protonipumpun estäjille, samoin kuin H-antagonisteille2-reseptoreita, joille on kuitenkin ominaista "vieroitusoireyhtymä", selvemmin, kun peruutetaan potilaalle määrätty 40 mg: n esomepratsoli. Yleensä tämä oireyhtymä, joka on erityisen havaittavissa potilailla, joilla on gastroösofageaalinen refluksitauti ja joka ilmenee närästysten palautumisena ja / tai kivuna rintalastan takana, ilmenee pitkäaikaisen hoidon avulla kaikilla alkuperäisillä protonipumppuinhibiittoreilla (vakioannoksissa) 4. - 5. päivänä lääkityksen lopettamisen jälkeen (hoidon jälkeen) esomepratsoli - joskus jonkin verran myöhemmin (5. - 5. päivänä).

Viime vuosina joidenkin kotimaisten julkaisujen (V. A. Isakov, 2004; V. D. Pasechnikov, 2004) kirjoittajat, ulkomaisiin tietoihin viitaten, kiinnittävät huomiota joukkoon haittavaikutuksia, joita syntyy protonipumpun estäjillä hoidettaessa. Nämä ovat pääasiassa vaikutuksia, jotka liittyvät usein kudoksen väitettyyn pahanlaatuiseen rappeutumiseen. Tässä suhteessa on toistuvasti yritetty selvittää, lisääkö protonipumpun estäjien käyttö pahanlaatuisten kasvainten kehittymisen riskiä. Niiden mahdollinen vaikutus gastriinitasoon veressä seerumissa on osoitettu suolahapon erityksen ja gastriinin tuotannon välisen vuorovaikutuksen seurauksena negatiivisen palautteen periaatteella (mitä matalampi suolahapon eritys, sitä korkeampi gastriinitaso veressä). Esimerkiksi veren seerumin gastriinitaso pitkittyneellä omepratsolin käytöllä nousee 2–4 kertaa. Korkea gastriinitaso osoittaa, että samanaikaisesti protonipumppumolekyylien estämisen kanssa vuorisoluissa, D-soluissa tapahtuva erittymisprosessi, jossa somatostatiini yleensä syntetisoidaan, estetään.

Pitkäaikainen jatkuva altistuminen protonipumpun estäjille ihmiskehossa lisää osaltaan gastriinitasoja ja argyrofiilisolujen lukumäärän kasvua. Tämä tosiasia ei kuitenkaan voi olla merkittävä potilaiden tilalle. Pitkäaikainen hapon muodostumisen estäminen protonipumppuinhibiittoreilla vaikuttaa myös osaltaan pH: n nousuun mahalaukun antrumissa, mikä puolestaan ​​johtaa gastriinia tuottavien solujen pintareseptoreiden viritykseen, jotka alkavat syntetisoida gastriinia.

Protonipumppuinhibiittoreiden pitkäaikaisessa käytössä potilaiden hoidossa on mahdollinen riski kehittää biogeenisiä amiineja erittäviä mahalaukun limakalvon enterokromafiinisoluja (kokeilla rotilla tehdyissä kokeissa osoitettiin mahdollisuus kehittää karsinoidi-oireyhtymää tätä taustaa vasten). Todettiin, että joillakin potilailla enterokromaffiinisolujen lukumäärän pieni kasvu ei johda karsinoidien muodostumiseen ja nodulaariseen hyperplasiaan; HP-tartunnan saaneilla potilailla on kuitenkin mahdollista lisätä jonkin verran kroonisen gastriitin ja suoliston metaplasian esiintymistiheyttä.

On tunnettua, että mahalaukun limakalvon parietaalisoluille on ominaista korkea herkkyys protonipumpun estäjille. Tähän päivään mennessä ei kuitenkaan ole todettu syöpää aiheuttavan oireyhtymän kehittymisen tapauksia pitkäaikaisella käytöllä (erilaisilla eläimillä, mukaan lukien kaneilla, koirilla, marsuilla ja apinoilla, tehtyjen kokeellisten tutkimusten perusteella, samoin kuin terveinä pitävien ihmisten ja monista erilaisista kärsivien ihmisten kliinisissä tutkimuksissa) "Gastroenterologiset sairaudet"). Omepratsolin käyttö 3 tai useamman kuukauden ajan annoksina 3–4 kertaa enemmän kuin keskimäärin terapeuttinen Zollinger-Ellison-oireyhtymän hoidossa, noin 20%: lla tapauksista johti mahalaukun limakalvon G-solujen nodulaarisen hyperplasian kehittymiseen.

Usein sappihappoja, trypsiiniä, suolahappoa ja / tai pepsiiniä pidetään potentiaalisina potentiaalisina tekijöinä, jotka provosoivat ruokatorven pahanlaatuisten vaurioiden kehittymistä. Havaintomme mukaan ensinnäkin konjugoimattomat sappihapot stimuloivat suoliston metaplasian kehitystä ruokatorven yksikerroksisen oksarakon epiteelin taustalla (Barrettin ruokatorven kehitys) neutraalissa pH: ssa, joka johtuu protonipumppuinhibiittoreiden voimakkaasta jatkuvasta pitkittyneestä hapon tuotannosta. Tämän prosessin ydin on jatkuva pitkäaikainen hapon muodostumisen estäminen vatsassa protonipumpun estäjillä hoidon aikana potilailla, joilla on gastroösofageaalinen refluksitauti, mikä johtaa mahalaukun hapon merkittävään vähenemiseen (ja vastaavasti mahalaukun sisällön määrän pienenemiseen), mikä puolestaan ​​merkitsee huomattavaa ”laimennuksen” vähentämistä. »Sappihapot ja mahan kloorivetyhappo, ja sappihappojen pitoisuuden nousu lisäämällä niiden patologisen vaikutuksen voimakkuutta ruokatorven limakalvoon gastroösofageaalisten refluksien taustalla. Sappihappojen vaikutuksen voimakkuuden lisääntyminen ruokatorven limakalvoon on yksi vaarallisimmista tekijöistä, jotka vaikuttavat ruokatorven adenokarsinooman kehittymiseen.

Tästä huolimatta voidaan yhtyä G. Tytgatin (2000) näkemykseen: protonipumppuinhibiittoreiden käytön edut gastroesofagealisessa refluksitaudissa kärsivien potilaiden hoidossa ylittävät huomattavasti sellaisten sivuvaikutusten riskin kuin hypergastrinemia, vieroitusoireyhtymä, suolahapon hypersekrektio, joka tapahtuu estäjien käytön lopettamisen jälkeen. protonipumppu. Näillä lääkkeillä hoidettujen potilaiden pitkäaikaisessa seurannassa ei havaittu merkkejä heidän mahdollisesta karsinogeenisesta vaikutuksesta.

Onko potilaiden hoidossa korrelaatiota mahahaavan esiintymistiheyden ja protonipumpun estäjien käytön lisääntymisen välillä? Viime vuosina on havaittu kaksi suuntausta, joiden ydin on lisääntynyt protonipumppuinhibiittorien käyttöprosentti haposta riippuvaisten sairauksien hoidossa, mukaan lukien mahahaavan hoidossa, ja mahahaavan esiintyvyyden väheneminen..

Mitä tulee protonipumppuinhibiittoreiden käytön lisääntymiseen potilaiden hoidossa, tämä tosiasia on melko selvä: näiden lääkkeiden eduksi on niiden suuri tehokkuus sellaisten oireiden, kuten kipun leviämisessä alueen ja rintalastan takana, eliminoimiseksi potilailla, joilla on happo-riippuvaisia ​​sairauksia, ja haavojen, etenkin pohjukaissuolihaavan, paranemiseen. suolet, mukaan lukien ne, jotka liittyvät HP: hen. Näyttää siltä, ​​että mahahaavan kehittymistiheys maassamme, samoin kuin mahahaavaa sairastavien potilaiden sairaalahoitojen määrä on vähentynyt. Suurimmalla osalla sairaalaan sairaalaan peptistä haavaumia sairastavista potilaista havaittiin myös haavojen koon pienentyminen (verrattuna 15-20 vuoden takaisten indikaattoreihin). Yrityksiä liittää nämä tosiasiat vain HP: hen liittyvän mahahaavan hävittämiseen tuskin voidaan ottaa vakavasti..

Tiedetään, että HP: hen liittyvän mahahaavan hävityshoitoa ei usein suoriteta seuraavista syistä. Ensinnäkin tämä merkitsee sitä, että merkittävässä osassa lääketieteellisiä laitoksia ei ole mahdollista suorittaa tutkimuksia HP: n havaitsemiseksi, eikä potilaiden tutkimuksia 4–5 viikon kuluttua hoidon päättymisestä suoritetun hävityshoidon tehokkuuden määrittämiseksi. Lisäksi lääkärit eivät aina käytä Moskovan tai Maastrichtin sopimuksissa kehitettyjä tehokkaimpia hoitomuotoja HP: n aiheuttaman mahahaavan hävittämiseen. Samanaikaisesti mahdollisuus H: n antagonistien laajaan käyttöön2-protonipumppureseptoreiden ja estäjien määrää sekä avohoidossa että sairaalaan sijoitettujen potilaiden hoidossa, mikä selvästikin lisäsi potilaiden hoidon tehokkuutta, antoi mahdolliseksi vähentää peptisen haavataudin pahenemisten ja sairaalahoitojen määrää.

Valitettavasti kotimaisessa kirjallisuudessa esitetyt tiedot geneettisten tekijöiden vaikutuksesta protonipumppuinhibiittoreiden hoidon tehokkuuteen, niiden vaikutuksiin potilaan kehoon liittyvien erilaisten sivuvaikutusten tiheydestä perustuvat ulkomaisiin tietoihin Venäjän federaation ulkopuolella asuvien potilaiden tutkimuksesta ja hoidosta. Samanaikaisesti maamme monilla alueilla niissä asuvan väestön elämän piirteet, ravitsemus ja geneettiset tekijät vaikuttavat pysyvästi protonipumpun estäjillä hoidettavien potilaiden hoidon tehokkuuteen. Siksi on kiistatta tieteellistä ja käytännöllistä mielenkiintoa näiden tekijöiden tutkiminen maassamme ja saatujen tietojen vertailu ulkomaisiin tutkimuksiin.

Kirjallisuus
  1. Vasiliev Yu. V. Komplikaatioituneen pohjukaissuolihaavan lääkehoitovaihtoehtojen valinta (rabepratsolin tehokkuuden tutkimuksen tulosten mukaan) // Kokeellinen ja kliininen gastroenterologia. 2004. Nro 3. P. 14–18.
  2. Vasiliev Yu. V., Kasyanenko V.I.Esomepratsolin (nexium), klaritromysiinin ja amoksisilliinin yhden viikon käytön tehokkuus Heliucobacter pyloriin liittyvän pohjukaissuolihaavan hoidossa // Kokeellinen ja kliininen gastroenterologia. 2002. No2. S. 47-51.
  3. Isakov V.A. Protonipumppuinhibiittoreiden turvallisuus pitkäaikaisessa käytössä // Kliininen farmakologia ja terapia. 2004. Ei 13. S. 26–32.
  4. Isakov V. A. Protonipumpun estäjät - anti-Helicobacter-terapiaohjelmien perusta // Kokeellinen ja kliininen gastroenterologia. 2004. Nro 3. P. 40–43.
  5. Lapina T. L. Protonipumpun estäjät: useita teorian ja käytännön kysymyksiä // Farmateka. 2006. Nro 1. S. 61–65.
  6. Lazebnik L. B., Vasiliev Yu. V., Grigoriev P. Ya. Ym. Happo-riippuvaisten sairauksien hoito: luonnos (ensimmäinen Moskovan sopimus, 5. helmikuuta 2003) // M.: Anakharsis, 2003.16 s..
  7. Lazebnik L. B., Vasiliev Yu. V. Standardit "Haposta riippuvien sairauksien, myös Helicobacter pyloriin liittyvien, tautien diagnosointi ja hoito". Luonnosohjelma. Toinen Moskovan sopimus, 6. helmikuuta 2004.// Kokeellinen ja kliininen gastroenterologia. 2004. Nro 2. P. 5–12.
  8. Standardit "Happo-riippuvaisten sairauksien, mukaan lukien Helicobacter pyloriin liittyvät, diagnoosi ja hoito". Kolmas Moskovan sopimus, 4. helmikuuta. 2005 / toimituksessa L. B. Lazebnika ja J. V. Vasiliev // Kokeellinen ja kliininen gastroenterologia. 2005. Nro 3. P. 3–6.
  9. Pasechnikov V.D. Avaimet optimaalisen protonipumppuinhibiittorin valintaan happamien riippuvaisten sairauksien hoitamiseksi // RGHGK. 2004. Nro 3. P. 32–39.

Y. V. Vasiliev, professori, lääketieteen tohtori
Gastroenterologian tutkimuskeskus, Moskova